Toux chronique et MPI - Impact, mécanismes et nouveaux traitements à l’horizon

00:00:01.920 --> 00:00:05.497
Bon, eh bien,
pendant que les gens commencent tranquillement à arriver,

00:00:05.497 --> 00:00:10.607
on va peut-être commencer par la
classe de maître de ce soir sur la maladie pulmonaire interstitielle (MPI) intitulée « Toux chronique dans la

00:00:10.607 --> 00:00:13.928
MPI – Impact,
mécanismes et nouveaux traitements à

00:00:13.928 --> 00:00:14.440
l’horizon. »

00:00:14.960 --> 00:00:18.700
Je m’appelle Kerri Johannson et je suis pneumologue et spécialiste de la MPI

00:00:18.700 --> 00:00:21.357
à l’Université de Calgary,

00:00:21.357 --> 00:00:23.079
et c’est moi qui animerai la séance ce soir.

00:00:23.240 --> 00:00:27.262
Je suis heureuse d’animer la séance de ce soir et de vous présenter le

00:00:27.262 --> 00:00:27.680
conférencier.

00:00:28.280 --> 00:00:32.317
Le docteur Imran Satia a obtenu son diplôme de médecine à l’Université de Cambridge

00:00:32.317 --> 00:00:34.990
en 2006,
et maintenant que je passe plus de temps

00:00:34.990 --> 00:00:37.559
au Royaume-Uni, je me rends compte à quel point c’est prestigieux.

00:00:39.800 --> 00:00:40.760
-- il y a bien longtemps.

00:00:42.600 --> 00:00:46.170
Il a obtenu son titre de membre du Royal College of Physicians et a suivi une

00:00:46.170 --> 00:00:49.925
formation spécialisée en médecine interne générale et en médecine respiratoire

00:00:49.925 --> 00:00:50.760
dans la région de formation du Nord-Ouest.

00:00:50.760 --> 00:00:55.070
En 2017, il a obtenu un doctorat de l’Université de Manchester dans le domaine des

00:00:55.070 --> 00:00:59.873
mécanismes de la toux dans l’asthme et a reçu le prix James Trust

00:00:59.873 --> 00:01:00.920
de la British Medical Association.

00:01:01.840 --> 00:01:06.556
Il s’est ensuite vu décerner la bourse de recherche postdoctorale Respire 3 Marie Curie de

00:01:06.556 --> 00:01:07.920
l’European Respiratory Society.

00:01:08.280 --> 00:01:10.697
Le Dr
Satia fait actuellement partie du corps professoral de l’Université McMaster

00:01:10.697 --> 00:01:14.640
à Hamilton et du Firestone Institute for Respiratory Health.

00:01:14.840 --> 00:01:17.974
Il reçoit des patients atteints d’asthme, de toux chronique réfractaire,

00:01:17.974 --> 00:01:20.861
de maladies complexes des voies respiratoires, et ses recherches portent sur un large éventail de domaines, notamment

00:01:20.861 --> 00:01:24.095
comprendre les mécanismes et mettre au point des traitements pour ces

00:01:24.095 --> 00:01:25.240
affections gênantes.

00:01:25.240 --> 00:01:26.800
Nous vous remercions donc infiniment de vous être joint à nous.

00:01:26.800 --> 00:01:28.720
Nous sommes vraiment ravis de vous accueillir ce soir.

00:01:29.280 --> 00:01:30.960
C’est avec plaisir, merci.

00:01:30.960 --> 00:01:35.674
Nous allons donc passer en revue quelques points d’ordre général pour que vous puissiez vous sentir à l’aise

00:01:35.674 --> 00:01:39.560
d’activer ou de désactiver votre caméra pendant toute la durée de la séance.

00:01:40.120 --> 00:01:43.971
Tous les participants seront mis en sourdine, car nous avons déjà constaté par le passé que parfois,

00:01:43.971 --> 00:01:46.440
vous savez,
les gens rallument leur micro, et là, c’est le désastre.

00:01:47.120 --> 00:01:49.773
Tout le monde sera mis en sourdine,
et vous pouvez rallumer votre micro si vous le souhaitez

00:01:49.773 --> 00:01:51.400
lors de la séance de questions et réponses à la fin.

00:01:51.480 --> 00:01:55.757
Mais nous allons probablement nous en tenir aux questions posées dans la boîte de clavardage, à moins que vous ayez

00:01:55.757 --> 00:01:56.880
vraiment envie de parler.

00:01:57.560 --> 00:02:01.601
Vous pouvez donc y poser des questions tout au long de la séance et

00:02:01.601 --> 00:02:04.618
si elles sont pertinentes,
on peut toujours s’arrêter un instant et

00:02:04.618 --> 00:02:08.147
répondre à quelques questions
au milieu, sinon on va garder toutes les

00:02:08.147 --> 00:02:09.400
questions pour la fin.

00:02:09.640 --> 00:02:12.365
Et puis, à la fin de la séance,
veuillez remplir le formulaire

00:02:12.365 --> 00:02:13.360
d’évaluation.

00:02:14.400 --> 00:02:18.600
Nous espérons que la présentation d’éducation médicale non agréée vous sera utile.

00:02:19.560 --> 00:02:23.467
Nous vous invitons à nous faire part de vos commentaires à nouveau par le biais du formulaire d’évaluation et

00:02:23.467 --> 00:02:27.863
la présentation est enregistrée. Vous pourrez y accéder, ainsi qu’au diaporama, après

00:02:27.863 --> 00:02:28.840
la séance de ce soir.

00:02:29.760 --> 00:02:32.280
Nous avons des déclarations d’intérêts financiers.

00:02:32.800 --> 00:02:36.844
Ce programme a reçu un soutien financier de Boehringer Ingelheim et

00:02:36.844 --> 00:02:39.800
les membres du comité d’experts ont reçu des honoraires pour leur participation.

00:02:41.600 --> 00:02:45.817
Ce sont eux qui ont élaboré l’ensemble du contenu de cette activité

00:02:45.817 --> 00:02:46.280
d’apprentissage.

00:02:47.760 --> 00:02:50.920
Dans un souci d’équilibre et d’intégrité, voici les divulgations.

00:02:51.640 --> 00:02:58.880
Voici donc les miennes, et voici les miennes (Dr Satia).

00:02:59.640 --> 00:03:02.840
Sans plus attendre, je cède la parole au Dr Satia.

00:03:04.280 --> 00:03:07.187
Tout d’abord,
un grand merci à Boehringer pour

00:03:07.187 --> 00:03:09.480
m’avoir invité et à Kerri qui anime la séance.

00:03:10.200 --> 00:03:15.059
C’est en fait surprenant qu’au cours de mes 15 années de carrière dans la recherche,

00:03:15.059 --> 00:03:19.680
c’est la première fois que j’interviens sur la toux dans la MPI.

00:03:20.480 --> 00:03:24.934
En fait, j’ai pris beaucoup de plaisir à préparer les diapositives, parce que je suis retourné voir

00:03:24.934 --> 00:03:28.386
certaines anciennes données et,
quand Boehringer m’a invité et

00:03:28.386 --> 00:03:30.280
Catherine m’a demandé de faire une présentation.

00:03:30.600 --> 00:03:35.862
Voici les cinq objectifs d’apprentissage que j’ai proposés. Et, comme vous le savez,

00:03:35.862 --> 00:03:39.560
l’idée est de les organiser de la façon
la plus logique possible pour assurer une bonne progression.

00:03:39.920 --> 00:03:42.574
Et je voudrais parler des raisons pour lesquelles nous toussons et de la manière dont cela se produit,

00:03:42.574 --> 00:03:46.237
expliquer le fardeau et l’impact de la toux chronique chez les patients atteints de MPI,

00:03:46.237 --> 00:03:50.165
comment reconnaître une MPI potentielle chez les patients présentant une toux chronique,

00:03:50.165 --> 00:03:54.199
les traitements actuels de la toux chronique associée à une MPI et les nouveaux traitements potentiels.

00:03:55.040 --> 00:03:59.349
La question la plus importante que je souhaite aborder en premier lieu est : « pourquoi avons-nous besoin

00:03:59.349 --> 00:03:59.840
de tousser? »

00:03:59.840 --> 00:04:03.956
Et surtout,
pourquoi les patients atteints d’une MPI toussent-ils beaucoup?

00:04:03.956 --> 00:04:06.280
Ce sont des cas que vous verrez très souvent dans la pratique clinique.

00:04:07.800 --> 00:04:11.485
Alors,
la toux est un symptôme vraiment intéressant,

00:04:11.485 --> 00:04:16.769
car même si on dit souvent qu’il s’agit du réflexe de défense des voies respiratoires par excellence,

00:04:16.769 --> 00:04:21.080
en réalité, c’est que nous tous, à tout moment, si nous voulons tousser,

00:04:21.080 --> 00:04:22.679
nous pouvons tousser tout de suite.

00:04:22.760 --> 00:04:28.533
Nous pouvons tous les deux la contrôler volontairement,
mais elle peut aussi se produire par réflexe

00:04:28.533 --> 00:04:33.320
lorsqu’elle est déclenchée par une stimulation mécanique, chimique ou thermique.

00:04:33.320 --> 00:04:37.379
Alors, si vous avalez quelque chose de travers, si vous êtes exposé à de la fumée,

00:04:37.379 --> 00:04:40.866
certains ont même des parfums, des aérosols, des produits d’entretien,

00:04:40.866 --> 00:04:43.840
Certaines personnes peuvent être facilement irritées par leur toux.

00:04:43.840 --> 00:04:46.360
C’est donc la première chose importante à garder à l’esprit.

00:04:47.520 --> 00:04:50.178
Les
mécanismes de la toux sont assez

00:04:50.178 --> 00:04:50.920
complexes.

00:04:50.960 --> 00:04:53.254
Et voici
un document que nous

00:04:53.254 --> 00:04:55.200
publié récemment dans un article de synthèse.

00:04:55.680 --> 00:05:00.689
Mais ce qu’il faut retenir, c’est que le réflexe de toux ne se limite pas seulement aux

00:05:00.689 --> 00:05:05.000
nerfs vagues afférents,
c’est-à-dire les fibres C et les fibres delta

00:05:05.000 --> 00:05:10.200
qui tapissent votre gorge et votre poitrine, au niveau de la trachée et des voies respiratoires.

00:05:11.000 --> 00:05:16.592
Toutefois, le cerveau possède une capacité importante à contrôler contrôler les signaux qui

00:05:16.592 --> 00:05:16.800
remontent.

00:05:18.120 --> 00:05:21.233
Vous remarquerez donc parfois, dans

00:05:21.233 --> 00:05:25.385
l’image de droite, que lorsque ces signaux apparaissent, ils

00:05:25.385 --> 00:05:28.559
établissent des synapses dans le tronc cérébral et

00:05:29.040 --> 00:05:34.121
c’est là qu’intervient ce que l’on appelle la sensibilisation centrale, et elle

00:05:34.121 --> 00:05:38.449
peut se produire de différentes manières.
Mais il existe également un mécanisme appelé

00:05:38.449 --> 00:05:43.280
« déficit de suppression de la toux » ou « altération du contrôle inhibiteur dans le domaine de la douleur ».

00:05:43.720 --> 00:05:49.560
Ce phénomène est connu sous le nom de CIDN, ou « contrôle inhibiteur diffu nociceptif ».

00:05:50.320 --> 00:05:53.341
Et c’est un concept un peu
étrange à expliquer aux gens,

00:05:53.341 --> 00:05:57.285
car je pense que la sensibilisation centrale, en tant qu’étudiants en médecine et médecins,

00:05:57.285 --> 00:06:00.000
nous comprenons tous plus ou moins l’idée d’une régulation à la hausse.

00:06:00.560 --> 00:06:03.681
Mais il faut comprendre que, dans le cerveau – 

00:06:03.681 --> 00:06:06.399
notamment pour la toux et la douleur – 

00:06:06.399 --> 00:06:10.527
des neurones inhibiteurs sont continuellement actifs et modulent en permanence les signaux

00:06:10.527 --> 00:06:10.879
nerveux.

00:06:11.480 --> 00:06:16.364
Et ces neurones inhibiteurs suppriment l’activation de la toux,

00:06:16.364 --> 00:06:17.200
voire de la douleur.

00:06:17.760 --> 00:06:21.402
Et pour la toux,
nous avons constaté que ces neurones

00:06:21.402 --> 00:06:26.596
peuvent être dysfonctionnels, et que, par conséquent, on perd l’inhibition qui devrait normalement

00:06:26.596 --> 00:06:28.080
être présente.

00:06:28.360 --> 00:06:31.313
Et par conséquent,
tous les signaux qui remontent déclenchent

00:06:31.313 --> 00:06:34.320
simplement la toux, et parfois aussi des douleurs chroniques.

00:06:35.480 --> 00:06:38.750
Et ce qui est intéressant, c’est que ces neurones inhibiteurs libèrent,

00:06:38.750 --> 00:06:42.651
au niveau de leurs terminaisons nerveuses,
des opioïdes endogènes,

00:06:42.651 --> 00:06:45.519
de la dopamine,
de la sérotonine et d’autres neurotransmetteurs.

00:06:46.480 --> 00:06:49.228
La deuxième chose à noter est que, dans les poumons eux-mêmes,

00:06:49.228 --> 00:06:51.840
l’image en bas représente l’épithélium des voies respiratoires,

00:06:52.240 --> 00:06:58.408
et celui-ci est tapissé de fibres nerveuses des voies respiratoires qui captent les signaux au niveau de

00:06:58.408 --> 00:06:59.120
l’épithélium.

00:06:59.120 --> 00:07:03.920
Par ailleurs, certaines fibres épithéliales sont principalement mécanosensibles.

00:07:04.400 --> 00:07:07.753
Ainsi, les fibres C sont généralement plus sensibles aux stimuli chimiques et innervent

00:07:07.753 --> 00:07:08.280
l’épithélium.

00:07:08.760 --> 00:07:12.891
Les fibres plus profondes, dites A delta –

00:07:12.891 --> 00:07:18.841
« D » pour deep (profond) – sont principalement sensibles aux

00:07:18.841 --> 00:07:21.320
stimulations mécaniques ainsi qu’au mucus et aux sécrétions.

00:07:21.800 --> 00:07:25.320
Je vais maintenant attirer votre attention sur un point subtil :

00:07:25.320 --> 00:07:29.975
le schéma que je vous présente décrit

00:07:29.975 --> 00:07:30.600
l’épithélium.

00:07:31.200 --> 00:07:35.649
Il ne vous indique pas nécessairement ce qui se passe dans le parenchyme pulmonaire

00:07:35.649 --> 00:07:36.320
périphérique.

00:07:36.720 --> 00:07:41.417
En effet, on sait qu’à mesure que l’arbre bronchique

00:07:41.417 --> 00:07:44.834
s’éloigne de la trachée,
le nombre de nerfs

00:07:44.834 --> 00:07:46.360
diminue progressivement.

00:07:48.000 --> 00:07:52.386
La littérature scientifique débat encore de la portée réelle de ces nerfs de savoir jusqu’où s’étendent ces nerfs,

00:07:52.386 --> 00:07:57.314
et de la question de savoir si,

dans le parenchyme pulmonaire – là où se développe la fibrose –

00:07:57.314 --> 00:08:00.018
on observe ou non
la présence de nerfs.

00:08:00.018 --> 00:08:00.680

00:08:01.200 --> 00:08:03.640
Il s’agit donc d’un sujet qui fait encore l’objet d’un débat dans la littérature scientifique.

00:08:03.720 --> 00:08:07.120
J’espère donc que vous avez compris pourquoi et comment la toux se produit.

00:08:08.520 --> 00:08:12.520
Mais la question complexe dans les MPI est de comprendre pourquoi les patients toussent.

00:08:12.720 --> 00:08:16.680
Pourquoi les personnes atteintes de fibrose pulmonaire toussent-elles?

00:08:17.160 --> 00:08:20.638
Voilà donc mon schéma de base, qui n’a rien de basique,

00:08:20.638 --> 00:08:25.370
mais voici comment je procède lorsque l’on me réfère des patients qui toussent :

00:08:25.370 --> 00:08:29.247
en tant que médecin spécialiste des voies respiratoires, je me demande s’il existe une inflammation persistante des voies respiratoires.

00:08:29.247 --> 00:08:30.160
Observe-t-on un reflux?

00:08:30.360 --> 00:08:32.160
Observe-t-on une fibrose vraiment grave?

00:08:32.360 --> 00:08:37.821
Observe-t-on une bronchectasie par traction et une importante
production de mucus et de sécrétions, également associées à

00:08:37.821 --> 00:08:38.480
la toux?

00:08:40.120 --> 00:08:41.520
Observe-t-on une hypoxie?

00:08:41.840 --> 00:08:48.116
L’hypoxie est un point intéressant, car je remarque souvent que bon nombre de

00:08:48.116 --> 00:08:54.393
nos patients qui toussent beaucoup ne présentent pas forcément de désaturation ni

00:08:54.393 --> 00:08:56.920
de taux d’oxygène qui oscille autour de 88-90 %

00:08:57.160 --> 00:09:01.520
Leur taux d’oxygène se situe souvent entre 94 et 96 %, ce qui est tout à fait raisonnable.

00:09:02.600 --> 00:09:06.175
Mais ce que je constate, c’est que l’oxygénothérapie que nous administrons

00:09:06.175 --> 00:09:08.240
assèche beaucoup les muqueuses.

00:09:08.240 --> 00:09:11.489
Et ce que je constate souvent – 
et c’est totalement anecdotique –

00:09:11.489 --> 00:09:16.220
c’est que l’oxygène qu’ils inhalent par le nez ou par la bouche assèche

00:09:16.220 --> 00:09:20.040
les muqueuses, ce qui modifie
l’osmolalité de l’épithélium respiratoire.

00:09:20.200 --> 00:09:21.440
Et cela pourrait provoquer une quinte de toux.

00:09:21.440 --> 00:09:25.769
Parfois, je suggère aux patients de diminuer légèrement l’oxygénothérapie et d’humidifier l’air,

00:09:25.769 --> 00:09:26.720
ce qui peut soulager la toux.

00:09:27.480 --> 00:09:30.096
Enfin,
chez certains de nos patients atteints de MPI,

00:09:30.096 --> 00:09:33.101
il existe
une hypersensibilité :

00:09:33.101 --> 00:09:36.274
l’arc réflexe de la toux, allant des récepteurs périphériques jusqu’au système central – 

00:09:36.274 --> 00:09:39.725
tout le système que je viens de décrire – devient plus

00:09:39.725 --> 00:09:40.559
sensible.

00:09:41.120 --> 00:09:44.960
Voici comment je raisonne :
Dois-je prescrire un antiinflammatoire?

00:09:45.080 --> 00:09:46.320
Un IPP?

00:09:46.760 --> 00:09:48.360
Dois-je simplement traiter la fibrose?

00:09:48.640 --> 00:09:51.400
Faut-il traiter les bronchectasies ainsi que le mucus et les sécrétions?

00:09:52.520 --> 00:09:55.160
Est-ce que je devrais réduire le débit d’oxygène et humidifier l’air?

00:09:55.360 --> 00:09:57.000
Ou bien faut-il administrer un traitement ciblant le système neuronal?

00:09:57.520 --> 00:10:02.071
Et le point que je veux souligner est le suivant : la question est de savoir si le fait de cibler ces éléments améliore

00:10:02.071 --> 00:10:02.400
la toux.

00:10:02.920 --> 00:10:06.760
Et je tiens à le dire d’emblée : je n’ai pas toutes les réponses.

00:10:08.680 --> 00:10:11.920
La question suivante est donc : quel est le fardeau de la toux chronique dans la MPI?

00:10:12.040 --> 00:10:15.720
Et vous êtes tous bien plus experts en MPI que moi.

00:10:17.160 --> 00:10:21.762
Comme vous le savez, les MPI
regroupent différentes affections

00:10:21.762 --> 00:10:25.896
fibrosantes,
les plus courantes étant la FPI et

00:10:25.896 --> 00:10:26.520
les autres MPI autres qu’une FPI.

00:10:27.120 --> 00:10:33.143
Je vais donc revenir à 2011, année où Chris Ryerson a publié cet article dans

00:10:33.143 --> 00:10:38.611
Respirology, dans lequel il a étudié 242 sujets atteints de FPI, et 84 %

00:10:38.611 --> 00:10:39.800
d’entre eux ont signalé avoir une toux.

00:10:40.560 --> 00:10:43.201
Et ce que Chris a fait,
probablement pour la première fois,

00:10:43.201 --> 00:10:46.612
et de façon très importante, c’est qu’il a utilisé un

00:10:46.612 --> 00:10:49.804
modèle multivarié,
pour déterminer les facteurs qui prédisent réellement

00:10:49.804 --> 00:10:50.960
la présence de la toux.

00:10:51.680 --> 00:10:55.111
Et vous remarquerez ici que ce sont ces trois facteurs indépendants qui prédisaient

00:10:55.111 --> 00:10:55.360
la toux.

00:10:56.320 --> 00:10:59.120
Donc, en fait, l’absence de tabagisme.

00:10:59.120 --> 00:11:03.320
Donc, le fait d’avoir déjà fumé réduisait les risques de présenter une toux.

00:11:03.800 --> 00:11:09.967
La désaturation à l’effort augmente le risque de toux et

00:11:09.967 --> 00:11:15.560
un pourcentage plus faible de CVF indiquait également un risque accru de toux, car ici un chiffre plus bas correspond à un effet positif

00:11:15.560 --> 00:11:19.040
Ainsi, plus votre CVF est faible, plus vous risquez d’avoir de la toux.

00:11:21.000 --> 00:11:25.880
Il s’est ensuite demandé si
la toux était un facteur prédictif de la progression de la maladie.

00:11:26.720 --> 00:11:30.911
Dans ce modèle multivarié,
il a de nouveau montré que la toux,

00:11:30.911 --> 00:11:35.522
l’oxygénothérapie à long terme et la capacité pulmonaire totale se sont toutes révélées être des facteurs prédictifs indépendants

00:11:35.522 --> 00:11:36.720
de la progression de la maladie.

00:11:36.720 --> 00:11:39.904
Vous remarquerez ici que,
et je l’ai indiqué délibérément,

00:11:39.904 --> 00:11:44.800
que la définition de la progression utilisée est
l’ancienne : une diminution de 10 % de la CVF,

00:11:44.800 --> 00:11:48.280
une baisse de 15 % de la DLCO, une transplantation pulmonaire ou des décès toutes causes confondues.

00:11:48.920 --> 00:11:51.906
Il a ensuite examiné si la présence de toux

00:11:51.906 --> 00:11:55.160
pouvait, de manière indépendante, prédire le décès ou la transplantation pulmonaire.

00:11:55.560 --> 00:11:58.202
Et le résultat n’était pas tout à fait significatif, avec une valeur de 0,08, mais

00:11:58.202 --> 00:12:00.960
on observe une tendance, notamment chez les patients sous oxygénothérapie à long terme.

00:12:00.960 --> 00:12:04.105
Évidemment, cela n’a rien d’étonnant, car il s’agit de patients en phase terminale,

00:12:04.105 --> 00:12:04.960
recevant de l’oxygénothérapie.

00:12:06.120 --> 00:12:09.800
La CPT,
la capacité pulmonaire, permet de la prédire, tout comme la DLCO.

00:12:10.480 --> 00:12:14.689
La toux est cependant le seul symptôme qui,
du moins selon nos prédictions, semble avoir un certain

00:12:14.689 --> 00:12:17.680
lien avec le décès ou la transplantation pulmonaire.

00:12:18.360 --> 00:12:23.584
Il a présenté une courbe
de Kaplan-Meier distincte, montrant

00:12:23.584 --> 00:12:27.937
le temps sur l’axe des X et le pourcentage de survie.

00:12:27.937 --> 00:12:35.077
La ligne noire représente les personnes qui ne toussaient pas, tandis que la ligne pointillée,

00:12:35.077 --> 00:12:35.600
désolé,

00:12:35.640 --> 00:12:38.520
la ligne pointillée représente les personnes qui
toussaient.

00:12:39.560 --> 00:12:44.407
Désolé, oui,
la ligne pointillée correspond à l’absence de

00:12:44.407 --> 00:12:49.024
toux et
la ligne noire ici correspond à la présence de

00:12:49.024 --> 00:12:49.640
toux.

00:12:49.640 --> 00:12:54.801
Et on peut clairement voir que si l’on prend simplement 50 % comme médiane, la courbe est

00:12:54.801 --> 00:12:58.722
décalé vers la droite,
ce qui signifie que si vous avez de la toux – 

00:12:58.722 --> 00:13:02.119
la ligne noire – 
le temps écoulé avant le décès est légèrement réduit.

00:13:02.200 --> 00:13:06.183
Les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs dans cette étude,

00:13:06.183 --> 00:13:12.117
mais une tendance semblait se dégager. Plus récemment, les données du registre canadien

00:13:12.117 --> 00:13:12.879
CARE-PF

00:13:12.880 --> 00:13:18.194
ont aussi permis d’examiner les patients atteints de FPI et ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI. Ici, je voulais simplement présenter ces données

00:13:18.194 --> 00:13:23.044
en examinant la répartition des scores à l’ÉVA de la gravité de la toux chez les patients atteints de FPI, à gauche, et

00:13:23.044 --> 00:13:24.440
chez ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI, à droite.

00:13:25.280 --> 00:13:32.480
Vous remarquerez ici que la médiane est de 24 dans le groupe FPI et de 20 dans le groupe MPI autre qu’une FPI.

00:13:32.480 --> 00:13:33.800
Et j’aimerais faire quelques remarques à ce sujet.

00:13:34.520 --> 00:13:37.515
Tout d’abord,

00:13:37.515 --> 00:13:41.218
dans les cas de toux chronique réfractaire,
chez les patients non atteints d’une FPI,

00:13:41.218 --> 00:13:45.520
nous recrutons souvent des personnes dont le score à l’ÉVA de la gravité de la toux se situe autour de 40 ou plus.

00:13:46.520 --> 00:13:49.400
Dans les essais cliniques, les scores se situent souvent autour de 65 à 70.

00:13:50.920 --> 00:13:55.664
Ce qui était assez surprenant ici, c’est qu’environ

00:13:55.664 --> 00:14:00.350
20 à 30 % des patients atteints de FPI et ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI ont déclaré un score de 0 à l’ÉVA de la

00:14:00.350 --> 00:14:00.640
gravité de la toux.

00:14:01.680 --> 00:14:06.011
Je trouve cela particulièrement intéressant, car cela montre clairement qu’il

00:14:06.011 --> 00:14:10.450
existe un mécanisme distinct chez les patients qui toussent par rapport à ceux qui ne toussent pas,

00:14:10.450 --> 00:14:13.320
ce qui pourrait constituer un signal très pertinent.

00:14:14.400 --> 00:14:18.609
Dans un article publié il y a quelques années, ces auteurs ont

00:14:18.609 --> 00:14:22.819
étudié le lien entre la gravité de la toux et

00:14:22.819 --> 00:14:25.759
les paramètres cliniques que nous mesurons habituellement.

00:14:26.400 --> 00:14:32.598
Comme vous pouvez le voir, il n’y a rien de très surprenant ici : on retrouve des paramètres de fonction pulmonaire comme le VEMS, la CVF

00:14:32.598 --> 00:14:37.310
et la DLCO, ainsi que les maladies cardiaques, la MPOC et l’emphysème,

00:14:37.310 --> 00:14:41.360
bien que les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs.

00:14:41.520 --> 00:14:45.640
Le RGO est également ressorti dans cette analyse, et nous y reviendrons dans un instant.

00:14:45.640 --> 00:14:52.373
De plus, la prise d’un antifibrotique était associée de manière statistiquement significative à la gravité de la

00:14:52.373 --> 00:14:53.160
toux.

00:14:53.520 --> 00:14:55.440
Mais cela provient d’une analyse univariée.

00:14:55.840 --> 00:14:56.880
Ici, il s’agit d’une analyse multivariée.

00:14:57.600 --> 00:15:02.000
Et à gauche, il s’agit des patients atteints de FPI, et à droite, de ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI.

00:15:02.600 --> 00:15:07.350
Et l’une des choses que vous remarquez lorsque vous vous posez la question suivante :

00:15:07.350 --> 00:15:09.880
la gravité de la toux au début a-t-elle une importance?

00:15:10.520 --> 00:15:13.394
Ici, ce qu’ils ont fait, comme vous le voyez avec les flèches rouges,

00:15:13.394 --> 00:15:15.880
je me concentre uniquement sur les éléments importants,

00:15:16.200 --> 00:15:22.118
selon que le score initial à l’ÉVA de la gravité de la toux est supérieur à 30 mm ou

00:15:22.118 --> 00:15:23.880
inférieur à 30 mm.

00:15:24.280 --> 00:15:27.472
La variation annualisée du pourcentage de CVF prédite,

00:15:27.472 --> 00:15:31.893
du pourcentage de DLCO prédit, du développement et de la progression de la maladie et

00:15:31.893 --> 00:15:33.919
du taux de survie sans transplantation est-elle plus faible?

00:15:34.520 --> 00:15:39.467
Et pour l’ensemble de ces paramètres d’évaluation, un score à l’ÉVA de la gravité de la toux supérieur à 30 mm

00:15:39.467 --> 00:15:43.680
est associé à une aggravation de ces résultats.

00:15:44.240 --> 00:15:48.799
Et si l’on regarde plus attentivement,
les coefficients chez les patients atteints de

00:15:48.799 --> 00:15:51.880
FPI par rapport à ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI montrent que ceux atteints d’une FPI semblent avoir des résultats plus défavorables.

00:15:51.880 --> 00:15:56.779
Et c’est ce que les auteurs ont voulu montrer dans cette figure tirée de l’article du Blue Journal

00:15:56.779 --> 00:16:02.014
laquelle semble indiquer qu’au fil du temps, chez les patients atteints de FPI par rapport à ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI,

00:16:02.014 --> 00:16:06.511
la pente est plus marquée, ce qui signifie que la relation est

00:16:06.511 --> 00:16:11.680
plus forte et que la toux tend à s’aggraver davantage au fil du temps chez les atteints de FPI que chez ceux atteints d’une MPI autre qu’une FPI.

00:16:14.080 --> 00:16:17.983
Et voici un article publié la même année, quelques mois plus tard,

00:16:17.983 --> 00:16:20.315
dans le Blue Journal, par le groupe de Phil Molyneaux – 

00:16:20.315 --> 00:16:22.600
l’un de mes collègues de l’Imperial College – et Jackie Wu.

00:16:23.040 --> 00:16:26.880
Ils ont également examiné la mortalité en fonction de ce seuil de 30 mm.

00:16:26.880 --> 00:16:32.033
Et il n’est pas nécessaire d’être statisticien pour se rendre compte qu’avec le temps,

00:16:32.033 --> 00:16:35.754
si votre score à l’ÉVA de la gravité de la toux est supérieur à 30 mm,

00:16:35.754 --> 00:16:41.480
votre probabilité de survie est significativement plus faible et

00:16:41.480 --> 00:16:45.559
la séparation des courbes semble se faire assez précocement, dès les six premiers mois.

00:16:46.040 --> 00:16:51.309
Le premier point que je veux souligner, c’est que la toux est associée à un moins bon pronostic

00:16:51.309 --> 00:16:54.073
dans la FPI,
non seulement en ce qui concerne les paramètres d’évaluation de la maladie

00:16:54.073 --> 00:16:57.736
comme la CVF, la DLCO et la transplantation,

00:16:57.736 --> 00:16:59.600
mais aussi en termes de mortalité.

00:17:00.280 --> 00:17:04.820
Et j’ai trouvé cet article, publié aussi dans CHEST, particulièrement intéressant,

00:17:04.820 --> 00:17:10.180
car il montre que la gravité de la toux est aussi associée à une diminution de la

00:17:10.180 --> 00:17:14.200
productivité, de la productivité au travail, et à une altération des capacités fonctionnelles liées aux activités.

00:17:14.800 --> 00:17:17.984
La relation n’est pas parfaite, elle est plutôt modérée,

00:17:17.984 --> 00:17:19.400
mais elle existe bel et bien.

00:17:20.520 --> 00:17:24.799
Il faut toutefois garder à l’esprit que
bon nombre de nos patients atteints de MPI

00:17:24.799 --> 00:17:27.480
et de FPI
ne sont pas actifs professionnellement et

00:17:27.480 --> 00:17:27.880
ne travaillent pas.

00:17:28.200 --> 00:17:31.226
Et c’est pour cela qu’on observe beaucoup
de valeurs à zéro

00:17:31.226 --> 00:17:33.160
en bas,
comme vous pouvez le voir.

00:17:35.360 --> 00:17:39.878
On a ensuite procédé à des analyses univariées et multivariées pour déterminer

00:17:39.878 --> 00:17:43.840
les facteurs associés à la productivité au travail et à la limitation des activités.

00:17:43.840 --> 00:17:50.444
Et on voit ici, en bas, que la dyspnée, la gravité de la toux, la DLCO,

00:17:50.444 --> 00:17:55.760
la CVF et l’oxygénothérapie étaient tous associés à une baisse de la productivité.

00:17:56.520 --> 00:18:01.910
Puis, lorsqu’on l’intègre dans un modèle multivarié, vous remarquerez ici – 

00:18:01.910 --> 00:18:05.227
pour les
statisticiens – qu’il s’agit d’un

00:18:05.227 --> 00:18:09.235
modèle a inflation de zéros,
c’est-à-dire qu’on évalue la probabilité

00:18:09.235 --> 00:18:11.240
de ne présenter aucune altération.

00:18:11.840 --> 00:18:16.620
En d’autres termes, plus la toux et la dyspnée

00:18:16.620 --> 00:18:19.846
s’aggravent,
moins il est probable que vous n’ayez aucune

00:18:19.846 --> 00:18:20.480
altération de votre productivité au travail.

00:18:20.680 --> 00:18:23.074
Dans cet article,
les auteurs ont également calculé le rapport des taux d’incidence,

00:18:23.074 --> 00:18:25.423
ce qui fait l’objet d’une question distincte sous ce tableau,

00:18:25.423 --> 00:18:26.960
mais je ne vais pas m’y attarder.

00:18:26.960 --> 00:18:29.805
Et même si 3 % ou 4 % semblent peu,

00:18:29.805 --> 00:18:33.960
il faut se rappeler que la toux est considérée ici comme une variable continue.

00:18:34.280 --> 00:18:39.824
Ainsi, une variation de 1 millimètre de la gravité de la toux est associée à une diminution ou

00:18:39.824 --> 00:18:43.520
une augmentation de 3 % du risque de présenter une altération.

00:18:43.760 --> 00:18:45.880
Alors, une variation de 10 millimètres correspond à 30 %.

00:18:46.920 --> 00:18:51.589
On peut donc voir comment de petites variations au niveau de la dyspnée et de la toux peuvent avoir un impact considérable

00:18:51.589 --> 00:18:52.880
sur la productivité au travail.

00:18:54.560 --> 00:18:56.763
Très bien,
passons maintenant à ma prochaine question : comment

00:18:56.763 --> 00:19:00.320
reconnaître une MPI potentielle chez les patients présentant une toux chronique?

00:19:00.840 --> 00:19:04.929
Voilà donc mon petit aide-mémoire,
que vous connaissez sans doute mieux que moi.

00:19:04.929 --> 00:19:08.500
Dans mon interrogatoire,
je demande toujours si la toux est sèche

00:19:08.500 --> 00:19:09.480
ou productive.

00:19:09.960 --> 00:19:14.591
Et ça m’inquiète aussi toujours quand le patient rapporte un

00:19:14.591 --> 00:19:15.720
essoufflement à l’effort.

00:19:15.960 --> 00:19:19.099
Et surtout,
je me demande toujours si l’essoufflement

00:19:19.099 --> 00:19:21.040
survient de manière indépendante de la toux.

00:19:21.440 --> 00:19:24.396
Et la raison pour laquelle je pose cette question, c’est que, vous savez,

00:19:24.396 --> 00:19:29.114
chez beaucoup de personnes qui toussent
de façon prolongée

00:19:29.114 --> 00:19:32.889
pendant 2 à 3 minutes d’affilée, il est normal

00:19:32.889 --> 00:19:35.280
de ressentir un essoufflement à la fin de l’épisode.

00:19:35.280 --> 00:19:37.338
Je ressens un essoufflement, mais si le patient rapporte que

00:19:37.338 --> 00:19:40.842
l’essoufflement apparaît lorsqu’il marche, sans qu’il tousse,

00:19:40.842 --> 00:19:43.120
cela indique qu’il y a probablement un autre problème sous-jacent.

00:19:44.000 --> 00:19:45.920
Je demande toujours au patient quelle est sa profession.

00:19:45.920 --> 00:19:50.485
A-t-il travaillé dans des chantiers maritimes ou comme peintre-décorateur?

00:19:50.485 --> 00:19:52.080
A-t-il des animaux de compagnie?

00:19:52.080 --> 00:19:53.800
Sur quel type de couette dormez-vous?

00:19:54.080 --> 00:19:56.560
Sa literie contient-elle des plumes de canard ou des plumes d’autres animaux?

00:19:57.000 --> 00:19:59.800
Ressent-il une sécheresse oculaire,
une sécheresse buccale ou des problèmes de déglutition?

00:20:00.560 --> 00:20:03.373
Ce sont
des signes évocateurs d’une maladie du tissu conjonctif

00:20:03.373 --> 00:20:06.000
et j’examine toujours la présence d’hippocratisme digital
ainsi que l’état des articulations.

00:20:07.080 --> 00:20:10.800
À l’Université McMaster, Nathan Martin et Nader Khalidi

00:20:10.800 --> 00:20:15.652
utilisent un petit appareil ingénieux pour examiner de près les

00:20:15.652 --> 00:20:20.079
capillaires du lit de l’ongle, palper la peau pour des signes de

00:20:20.079 --> 00:20:23.293
sclérodermie,
examiner la bouche pour détecter des télangiectasies

00:20:23.293 --> 00:20:25.720
et ausculter les poumons à la recherche de crépitements.

00:20:26.320 --> 00:20:29.489
Je crois que c’est un aspect important que l’on néglige souvent en clinique,

00:20:29.489 --> 00:20:29.920
parce que nous sommes occupés.

00:20:30.240 --> 00:20:32.774
Cependant, si un patient présente une désaturation à l’effort,

00:20:32.774 --> 00:20:36.040
c’est un signal d’alarme pour moi, suggérant la présence possible d’une MPI sous-jacente.

00:20:37.480 --> 00:20:40.320
La plupart de mes patients passent un test complet de la fonction pulmonaire et une radiographie thoracique.

00:20:40.320 --> 00:20:44.105
Quand je prescris une TDM-HR, je demande des images en inspiration et expiration,

00:20:44.105 --> 00:20:45.160
en position couchée sur le ventre et sur le dos.

00:20:45.440 --> 00:20:50.593
Voilà les examens de base
que je pratique systématiquement chez les patients chez qui je soupçonne

00:20:50.593 --> 00:20:52.680
une MPI associée à une toux chronique.

00:20:54.240 --> 00:20:54.720
Très bien.

00:20:55.800 --> 00:20:59.430
La section suivante porte sur les options thérapeutiques actuelles

00:20:59.430 --> 00:21:00.640
dans la toux chronique réfractaire.

00:21:00.640 --> 00:21:03.876
Pour commencer, parlons des IPP.

00:21:03.876 --> 00:21:09.293
Il y a environ 15 ou 20 ans, quand j’étais interne en pneumologie,

00:21:09.293 --> 00:21:13.389
nous prescrivions des IPP comme des bonbons : toute personne présentant une toux

00:21:13.389 --> 00:21:18.542
ou atteinte d’une MPI recevait de l’oméprazole ou du lanzoprazole,

00:21:18.542 --> 00:21:21.977
même sans raison,
même si elle ne présentait aucun symptôme de

00:21:21.977 --> 00:21:22.440
reflux.

00:21:22.840 --> 00:21:25.960
Je pense que vous vous rendez tous compte à présent que les choses sont en train de changer.

00:21:26.520 --> 00:21:29.407
Mais la question
est de savoir si le traitement par IPP améliore vraiment

00:21:29.407 --> 00:21:30.240
la toux?

00:21:30.840 --> 00:21:34.840
Nous ne disposons pas d’essais contrôlés à répartition aléatoire à grande échelle, mais c’est le seul essai de ce type que nous avons.

00:21:34.840 --> 00:21:39.840
Et c’est l’équipe de John Simpson, à Newcastle en Angleterre, qui a réalisé cette étude.

00:21:40.560 --> 00:21:47.991
Il s’agit d’une petite étude dans laquelle 23 personnes ont reçu 20 milligrammes d’oméprazole deux fois par jour

00:21:47.991 --> 00:21:51.800
ou un placebo pendant 90 jours, soit 20 mg BID.

00:21:51.800 --> 00:21:57.711
Et le paramètre objectif ici était la fréquence de la toux, et ils ont évalué toute une série de

00:21:57.711 --> 00:21:58.160
résultats déclarés par les patients.

00:21:58.360 --> 00:22:01.580
La fréquence de la toux a donc été mesurée ici à l’aide du système standard de

00:22:01.580 --> 00:22:01.920
surveillance de la toux VitaloJAK.

00:22:03.880 --> 00:22:07.744
Voici donc le résultat relatif au paramètre d’évaluation principal, et je vais vous l’expliquer

00:22:07.744 --> 00:22:09.280
tout en soulignant quelques points problématiques.

00:22:09.680 --> 00:22:13.467
Le premier point que vous remarquerez ici, c’est que lorsque nous mesurons la fréquence de la toux

00:22:13.467 --> 00:22:17.354
comme paramètre d’évaluation principal,
nous utilisons toujours la valeur de référence ou la moyenne

00:22:17.354 --> 00:22:17.600
géométrique.

00:22:17.600 --> 00:22:21.240
Nous appliquons une transformation
logarithmique aux données, c’est-à-dire que nous les convertissons sur une échelle logarithmique.

00:22:21.480 --> 00:22:23.957
Ensuite, lorsque nous voulons obtenir la valeur de la moyenne,

00:22:23.957 --> 00:22:26.720
nous recalculons la moyenne géométrique en revenant à l’échelle initiale des données.

00:22:27.840 --> 00:22:32.906
Vous remarquerez ici qu’au début, la fréquence de la toux dans le groupe oméprazole

00:22:32.906 --> 00:22:36.120
n’était pas très élevée : 8,2 et 9 toux par heure.

00:22:36.640 --> 00:22:39.550
Juste pour vous donner une idée,
dans nos études sur la toux, nous recrutons habituellement

00:22:39.550 --> 00:22:41.800
des personnes qui toussent environ 20 fois par heure.

00:22:42.600 --> 00:22:48.600
À la fin du traitement, la valeur est passée de 8,2 à 4,6. Dans le groupe placebo, elle est passée de 9,1 à 8,3.

00:22:49.680 --> 00:22:55.248
On a donc constaté un ratio correspondant à une diminution d’environ 40 % de la fréquence de la toux,

00:22:55.248 --> 00:22:58.960
bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif.

00:22:59.640 --> 00:23:03.442
Il n’y avait pas de différence significative quant à la fréquence de la toux en période d’éveil

00:23:03.442 --> 00:23:06.319
ni pendant la nuit,
même s’il existait une certaine tendance, mais insuffisante

00:23:06.319 --> 00:23:09.440
pour être statistiquement significative, avec seulement 20 patients dans chaque groupe.

00:23:10.840 --> 00:23:13.550
Vous remarquerez ici que, bien qu’ils aient recruté 23 patients,

00:23:13.550 --> 00:23:17.400
ils n’ont pu obtenir des mesures complètes de la toux que chez 20 patients dans chaque groupe.

00:23:18.320 --> 00:23:21.693
Ils ont également examiné le questionnaire sur la toux de Leicester et d’autres

00:23:21.693 --> 00:23:24.558
résultats déclarés par les patients, mais malheureusement, aucun d’entre eux n’était

00:23:24.558 --> 00:23:25.760
statistiquement significatif.

00:23:26.040 --> 00:23:29.597
Il y a une autre étude en cours qui, je crois, vient de commencer,

00:23:29.597 --> 00:23:31.000
et qui est une étude de plus grande envergure sur les IPP.

00:23:31.000 --> 00:23:35.040
Mais personnellement, je ne me fais pas trop d’illusions concernant le traitement par IPP.

00:23:35.200 --> 00:23:40.158
En conséquence, je ne prescris généralement pas
de traitement par IPP à tous les patients présentant une toux et

00:23:40.158 --> 00:23:40.400
une MPI.

00:23:41.080 --> 00:23:43.929
Je ne le prescris que lorsqu’ils rapportent
des symptômes de brûlures d’estomac et

00:23:43.929 --> 00:23:44.440
de dyspepsie.

00:23:45.800 --> 00:23:51.207
Et la semaine dernière encore, voici des données issues du registre CARE-PF, où, sur le graphique de gauche,

00:23:51.207 --> 00:23:56.285
on a examiné le score à l’ÉVA de la gravité de la toux chez des patients atteints de reflux gastro-œsophagien ou

00:23:56.285 --> 00:23:58.000
n’en étant pas atteints.

00:23:58.000 --> 00:24:01.869
Et vous pouvez voir que la médiane est légèrement plus élevée, et que la différence est statistiquement

00:24:01.869 --> 00:24:02.480
significative.

00:24:02.920 --> 00:24:06.076
Mais lorsque l’on compare les personnes qui prennent des IPP à celles qui n’en prennent pas,

00:24:06.076 --> 00:24:07.680
il s’agit ici d’une étude purement transversale.

00:24:07.920 --> 00:24:09.560
Il s’agit d’une étude rétrospective transversale.

00:24:09.800 --> 00:24:10.960
Ce n’est pas une étude prospective.

00:24:11.280 --> 00:24:12.960
Il n’y avait aucune différence dans les scores de toux.

00:24:13.400 --> 00:24:18.341
Et j’ai simplement copié-collé ceci de la conclusion : les résultats de cette vaste étude

00:24:18.341 --> 00:24:22.752
observationnelle semblent indiquer que la présence concomitante de RGO n’a pas

00:24:22.752 --> 00:24:27.517
une importante valeur pronostique dans les MPI fibrosantes, bien que le RGO soit associé à

00:24:27.517 --> 00:24:28.400
la gravité de la toux.

00:24:28.840 --> 00:24:34.726
Ces résultats suggèrent que l’utilisation des IPP devrait viser principalement la maîtrise des

00:24:34.726 --> 00:24:40.612
symptômes du reflux plutôt que de laisser penser qu’ils

00:24:40.612 --> 00:24:42.600
ont une incidence importante sur la progression de la MPI.

00:24:42.600 --> 00:24:46.385
Dans cet article, si l’on examine les détails, on constate qu’il existe de nombreux autres paramètres d’évaluation secondaires,

00:24:46.385 --> 00:24:48.542
notamment le déclin de la CVF,
la DLCO et d’autres mesures,

00:24:48.542 --> 00:24:52.280
mais je me suis concentré ici uniquement sur les aspects liés à la toux et au reflux.

00:24:53.920 --> 00:24:55.920
La question suivante est : est-ce que l’azithromycine est efficace?

00:24:56.560 --> 00:25:00.975
Une étude de permutation croisée à répartition aléatoire, à double insu et

00:25:00.975 --> 00:25:05.629
contrôlée par placebo a été menée sur 12 semaines, au cours de laquelle des patients ont reçu 500 mg d’azithromycine les lundi,

00:25:05.629 --> 00:25:08.672
mercredi et
vendredi, puis il y a eu une période de sevrage,

00:25:08.672 --> 00:25:11.000
suivi d’un traitement par placebo les lundi, mercredi et vendredi.

00:25:11.480 --> 00:25:13.360
Deux séquences ont été utilisées, A et B :

00:25:13.360 --> 00:25:17.440
soit les patients recevaient d’abord l’azithromycine, soit d’abord le placebo, puis on intervertissait les traitements, le tout

00:25:17.440 --> 00:25:18.120
à l’insu.

00:25:18.640 --> 00:25:23.107
Il s’agissait d’une petite étude portant sur seulement 20 patients, et le paramètre d’évaluation principal

00:25:23.107 --> 00:25:27.016
n’était pas la fréquence de la toux,
mais le questionnaire sur la toux de Leicester,

00:25:27.016 --> 00:25:28.320
ll’ÉVA et le QRSG.

00:25:29.000 --> 00:25:30.440
Et je vais vous montrer les résultats.

00:25:31.560 --> 00:25:32.360
Les voici.

00:25:33.000 --> 00:25:37.458
Pas besoin d’être statisticien pour se rendre compte que les résultats étaient tout à fait
c0939abd-5b04-46d9-b3b7-a06288c5a1f2-1 00:25:37.458 --> 00:25:37.960
négatifs.

00:25:37.960 --> 00:25:42.665
Cela soulève donc la question à savoir si on a administré de l’azithromycine

00:25:42.665 --> 00:25:47.672
sans discernement à tous les patients, sans vraiment évaluer s’ils présentaient des signes de

00:25:47.672 --> 00:25:49.120
bronchite neutrophilique.

00:25:49.720 --> 00:25:53.407
C’est pourquoi
certains de mes collègues de l’Université McMaster – et j’ai participé

00:25:53.407 --> 00:25:57.218
de façon indirecte dans cette étude appelée SPECT-ILD – 

00:25:57.218 --> 00:26:00.906
se demandent si le fait de mesurer la formule leucocytaire dans les expectorations

00:26:00.906 --> 00:26:05.823
est réellement utile, et si cela a un impact sur le traitement

00:26:05.823 --> 00:26:07.360
et sur les résultats de la toux.

00:26:07.360 --> 00:26:08.640
Il s’agit donc de l’étude SPECT-ILD.

00:26:08.640 --> 00:26:13.905
Ciaran Scallan est le chercheur principal, et Terence Ho ainsi que Martin Nathan, et moi-même,

00:26:13.905 --> 00:26:15.360
y prenons également part.

00:26:15.920 --> 00:26:20.909
Il s’agit donc d’une étude contrôlée à répartition aléatoire dans laquelle les patients sont répartis aléatoirement pour bénéficier

00:26:20.909 --> 00:26:24.520
d’une prise en charge guidée par l’examen des expectorations ou d’un traitement habituel sans examen des expectorations.

00:26:25.480 --> 00:26:30.196
Et l’avantage, c’est que nous utilisons des questionnaires chaque semaine ou deux fois par semaine et

00:26:30.196 --> 00:26:33.360
assurons également la surveillance de la toux à la fin de l’étude.

00:26:33.840 --> 00:26:38.000
Voici le type d’algorithme que nous avons mis au point.

00:26:38.000 --> 00:26:40.840
En cas de profil éosinophilique, un traitement par corticostéroïdes inhalés à forte dose est indiqué.

00:26:40.840 --> 00:26:44.309
En cas de profil neutrophilique, et après une culture d’expectorations et un test de sensibilité,

00:26:44.309 --> 00:26:47.720
un traitement par azithromycine à faible dose (250 mg, 3 fois par semaine) est administré.

00:26:48.080 --> 00:26:50.495
En cas de profil mixte éosinophilique
et neutrophilique,

00:26:50.495 --> 00:26:52.280
un traitement associant des corticostéroïdes inhalés et de l’azithromycine est instauré.

00:26:52.560 --> 00:26:54.800
En cas de profil paucigranulocytaire, aucun traitement n’est recommandé.

00:26:55.120 --> 00:26:59.360
Il s’agit, je pense, d’une étude de plus grande envergure, menée auprès d’environ 125 patients.

00:26:59.360 --> 00:27:03.489
Je pense qu’elle permettra de fournir des résultats plus concluants quant à l’intérêt

00:27:03.489 --> 00:27:07.440
de traiter ou non l’inflammation, l’infection ou les deux de façon combinée,

00:27:07.840 --> 00:27:08.840
et de déterminer si ces approches sont réellement bénéfiques.

00:27:10.760 --> 00:27:12.941
Très bien.
Alors, vous prescrivez

00:27:12.941 --> 00:27:17.361
du nintedanib et de la pirfénidone depuis longtemps et je voulais

00:27:17.361 --> 00:27:21.781
revenir sur les résultats des essais précédents sur le nintedanib.

00:27:21.781 --> 00:27:26.143
Bien que le nintédanib réduise le déclin de la CVF, comme vous le savez mieux que moi,

00:27:26.143 --> 00:27:28.440
améliore-t-il réellement les résultats de toux?

00:27:29.400 --> 00:27:34.064
Il se trouve que Marlies a publié cela il y a quelques années et

00:27:34.064 --> 00:27:38.426
elle a examiné l’étude INBUILD ainsi que les questionnaires Living with Pulmonary Fibrosis

00:27:38.426 --> 00:27:39.880
(vivre avec la fibrose pulmonaire).

00:27:40.960 --> 00:27:46.334
Et vous le savez tous, puisque la FPI est une maladie progressive et que,

00:27:46.334 --> 00:27:51.080
par conséquent, les symptômes ont tendance à s’aggraver avec le temps.

00:27:51.160 --> 00:27:56.847
On observe ici, en bleu clair, chez les patients ayant reçu le placebo, que

00:27:56.847 --> 00:28:01.796
les scores de symptômes – notamment le score de dyspnée, le score total, le score de fatigue ainsi que le score d’impact –

00:28:01.796 --> 00:28:04.160
s’aggravent tous avec le temps.

00:28:04.840 --> 00:28:08.426
Et cela concerne l’ensemble de la population. Les barres bleues

00:28:08.426 --> 00:28:11.360
représentent les patients ayant reçu du nintédanib.

00:28:12.480 --> 00:28:16.662
Ce qui est particulièrement frappant selon moi, c’est que dans ce groupe,

00:28:16.662 --> 00:28:22.040
le seul symptôme ayant réellement montré une amélioration est la toux.

00:28:22.280 --> 00:28:30.000
Elle a diminué, au lieu de s’aggraver. Pour les autres symptômes, comme la fatigue et la dyspnée,

00:28:30.360 --> 00:28:34.160
on observe une aggravation, mais celle-ci est moins marquée que dans le groupe placebo.

00:28:34.160 --> 00:28:36.720
On observe donc ce que l’on peut appeler un effet de ralentissement de la progression.

00:28:37.120 --> 00:28:42.381
Mais ce qui ressort clairement ici, c’est que la toux s’est améliorée dans

00:28:42.381 --> 00:28:43.680
ce questionnaire.

00:28:44.280 --> 00:28:47.643
Et lorsqu’ils ont ventilé ces données par groupe de patients atteints de FPI,

00:28:47.643 --> 00:28:52.080
on observe que c’est dans cette cohorte que les scores sont le plus élevés.

00:28:52.560 --> 00:28:55.680
Dans la cohorte de patients atteints d’une MPI autre qu’une FPI, ces scores n’étaient pas aussi significatifs,

00:28:55.680 --> 00:28:59.280
même si l’on voit que les flèches ne se croisent pas tout à fait.

00:29:00.320 --> 00:29:03.560
Les scores se sont légèrement aggravés,
mais de façon moins importante que dans le groupe placebo.

00:29:04.600 --> 00:29:05.800
C’était donc intéressant.

00:29:05.800 --> 00:29:08.511
Je me suis dit : d’accord,
voyons si je peux retrouver des données similaires

00:29:08.511 --> 00:29:10.120
avec d’autres antifibrotiques et la pirfénidone.

00:29:10.520 --> 00:29:16.496
Cet article a été publié il y a quelque temps dans l’ERJ, mais il ne faisait pas partie

00:29:16.496 --> 00:29:19.720
des données probantes issues d’essais contrôlés à répartition aléatoire.

00:29:20.040 --> 00:29:27.195
Il s’agit d’une étude avant-après, dans laquelle environ 43

00:29:27.195 --> 00:29:31.284
patients atteints de FPI ont été évalués avant et après un traitement par la

00:29:31.284 --> 00:29:32.400
pirfénidone.

00:29:32.400 --> 00:29:37.308
Mais ici, ils ont procédé à une surveillance de la toux à l’aide du Leicester cough monitor et ont

00:29:37.308 --> 00:29:41.840
observé que la fréquence de la toux est passée de 23 à 17, soit une réduction d’environ 35 %.

00:29:42.360 --> 00:29:46.351
Le score au questionnaire LCQ s’est amélioré d’environ deux points, la DMCI est de 1.3, le score à l’ÉVA a augmenté de 19 points et le score de dépression au questionnaire K-BILD s’est légèrement

00:29:46.351 --> 00:29:52.339

00:29:52.339 --> 00:29:53.120
amélioré.

00:29:54.200 --> 00:29:55.880
Il s’agissait donc d’une étude avant-après.

00:29:55.880 --> 00:29:59.678
Elle n’était pas contrôlée par placebo,
mais elle suggère néanmoins un possible

00:29:59.678 --> 00:30:02.000
signe indiquant que le traitement par la pirfénidone a été bénéfique.

00:30:03.480 --> 00:30:08.732
J’ai récemment consulté l’étude sur le nérandomilast, mais je n’ai pas trouvé de résultats sur la toux

00:30:08.732 --> 00:30:13.781
dans l’article principal.
En revanche, dans la figure 7 ou la figure S10 des suppléments

00:30:13.781 --> 00:30:18.556
(pour ceux qui souhaitent les consulter), il ne semble pas y avoir le moindre signe

00:30:18.556 --> 00:30:23.400
d’amélioration de la toux dans le questionnaire Living with Pulmonary Fibrosis concernant la toux.

00:30:23.400 --> 00:30:28.253
Je tiens toutefois à préciser que, comme vous le savez, dans l’étude sur le nérandomilast,

00:30:28.253 --> 00:30:30.928
les patients des deux groupes
pouvaient recevoir des

00:30:30.928 --> 00:30:31.800
antifibrotiques.

00:30:32.440 --> 00:30:36.316
L’une des explications possibles à l’absence de signe est que le bienfait sur la maîtrise

00:30:36.316 --> 00:30:39.355
des symptômes apporté par la pirfénidone ou le nintédanib pourrait déjà être présent,

00:30:39.355 --> 00:30:42.080
de sorte que le nérandomilast n’apporte pas de bienfait suuplémentaire sur ces symptômes.

00:30:42.080 --> 00:30:46.600
C’est une explication possible,
mais il peut également exister d’autres hypothèses.

00:30:46.600 --> 00:30:50.844
Je n’ai pas vu les données ventilées selon que les patients recevaient ou non un

00:30:50.844 --> 00:30:51.600
traitement antifibrotique.

00:30:53.440 --> 00:30:57.554
Nous en arrivons ensuite à un article sur la morphine,
qui a été publié dans Lancet Respiratory

00:30:57.554 --> 00:31:00.440
par le groupe de Phil Molyneaux et Jackie Wu,

00:31:00.440 --> 00:31:04.800
dans laquelle 43 patients atteints de FPI ont été recrutés,
avec un score à l’ÉVA supérieur à 30 mm et une CVF supérieure à 45 %.

00:31:05.040 --> 00:31:08.413
Ils ont mené un essai croisé à double insu et à répartition aléatoire

00:31:08.413 --> 00:31:12.320
comparant le sulfate de morphine à la dose de 5 mg deux fois par jour à un placebo.

00:31:13.400 --> 00:31:14.440
Et voici les résultats.

00:31:15.360 --> 00:31:18.612
On observe ici que chez les patients ayant reçu de la morphine,

00:31:18.612 --> 00:31:21.360
la fréquence de la toux en période d’éveil est réduite.

00:31:21.920 --> 00:31:22.400

00:31:22.440 --> 00:31:24.798 
Si vous vous souvenez de l’étude sur l’oméprazole,

00:31:24.798 --> 00:31:27.589
la fréquence de la toux en période d’éveil
était d’environ 8 ou 9

00:31:27.589 --> 00:31:28.360
toux par heure.

00:31:28.880 --> 00:31:31.000
Regardez ces patients, autour de 20 à 22 toux par heure.

00:31:31.000 --> 00:31:35.863
Ce sont des profils types de ceux que nous
voyons en consultation. La morphine a réduit la fréquence de la toux

00:31:35.863 --> 00:31:39.753
à environ 10 à 12 par heure en deux semaines,

00:31:39.753 --> 00:31:41.760
alors qu’aucun changement n’a été observé chez les patients ayant reçu un placebo.

00:31:41.760 --> 00:31:44.585
Ainsi, la différence ajustée par rapport au placebo est d’environ 39 %,

00:31:44.585 --> 00:31:45.560
ce qui est plutôt bien.

00:31:46.560 --> 00:31:50.862
On a également constaté des améliorations statistiquement significatives des scores

00:31:50.862 --> 00:31:51.600
à l’ÉVA de la gravité de la toux et au questionnaire LCQ.

00:31:52.480 --> 00:31:55.355
Il faut toutefois garder à l’esprit que cette durée de traitement était limitée à deux semaines,

00:31:55.355 --> 00:31:57.680
et non à plus long terme.

00:31:57.680 --> 00:31:59.520
On ne connaît donc pas les résultats à long terme.

00:32:01.520 --> 00:32:06.635
Ce traitement a été proposé principalement par extrapolation

00:32:06.635 --> 00:32:09.920
des études sur la toux non liée à la MPI, qui laissent entendre que la morphine peut être efficace.

00:32:10.440 --> 00:32:13.320
Il s’agit donc d’une étude importante qui porte sur la morphine dans le traitement des MPI.

00:32:14.120 --> 00:32:18.640
La question suivante est donc : quel est l’avenir de la prise en charge de la toux dans les MPI?

00:32:19.760 --> 00:32:24.688
Pour revenir à la neurophysiologie, il s’agit ici de l’arc réflexe de la toux,

00:32:24.688 --> 00:32:28.080
impliquant les nerfs périphériques et le système nerveux central.

00:32:28.560 --> 00:32:31.000
Et voici les antagonistes périphériques :

00:32:31.160 --> 00:32:35.116
les antagonistes des récepteurs P2X3, ainsi que les agonistes TRPM8

00:32:35.116 --> 00:32:36.600
et TRPA1.

00:32:37.040 --> 00:32:40.600
Il existe des antagonistes des canaux sodiques, qui inhibent la transmission des potentiels d’action.

00:32:41.040 --> 00:32:43.869
Et il y a ensuite la morphine et la nalbuphine, dont nous allons parler dans un

00:32:43.869 --> 00:32:44.120
instant.

00:32:44.920 --> 00:32:49.704
Dans cette présentation,
je vais surtout me concentrer sur

00:32:49.704 --> 00:32:55.077
les antagonistes des récepteurs P2X3 et la nalbuphine, car l’étude sur le TRPA1 s’est soldée par un échec dans le traitement de la toux chronique,

00:32:55.077 --> 00:32:59.200
et les résultats complets concernant les agonistes TRPM8
ne sont pas encore disponibles.

00:32:59.480 --> 00:33:02.960
Le taplucanium fait toujours l’objet d’essais cliniques de phase IIB, mais pas dans les MPI.

00:33:03.520 --> 00:33:07.228
Mais l’essentiel de l’intérêt s’est porté sur le géfapixant,

00:33:07.228 --> 00:33:11.240
un antagoniste des récepteurs P2X3, le camlipixant, ainsi que sur la nalbuphine.

00:33:11.560 --> 00:33:12.840
Je vais donc en parler brièvement.

00:33:13.920 --> 00:33:19.584
Le géfapixant, pour ceux d’entre vous qui s’en souviennent, a été le premier antagoniste des récepteurs P2X3

00:33:19.584 --> 00:33:23.263
de sa classe,
pour lequel l’intégralité de leur programme a été mené

00:33:23.263 --> 00:33:28.560
auprès de patients atteints de toux chronique réfractaire, et non auprès de ceux atteints de fibrose pulmonaire ou de FPI.

00:33:29.200 --> 00:33:33.567
Ils sont arrivés à la phase III et ont obtenu deux résultats positifs dans le cadre d’études de phase III.

00:33:33.567 --> 00:33:37.760
Toutefois, la FDA n’a pas accordé d’autorisation, alors que le médicament a été approuvé en Europe, au Royaume-Uni, au Japon et en Suisse.

00:33:38.040 --> 00:33:41.427
Et durant cette période, il y a environ 5 à 6 ans,

00:33:41.427 --> 00:33:47.073
une étude a également été menée sur la FPI, sous la direction de Fernando Martinez.

00:33:47.073 --> 00:33:50.159
Il s’agissait d’une étude croisée à double insu et à répartition aléatoire.

00:33:50.760 --> 00:33:58.040
Les patients ont reçu du géfapixant à la dose de 50 mg deux fois par jour pendant 10 jours, puis un placebo pendant 14 jours.

00:33:58.760 --> 00:34:02.101
Si l’on
examine attentivement le protocole,

00:34:02.101 --> 00:34:07.489
plusieurs problèmes méthodologiques apparaissent, notamment parce qu’il a été modifié après l’inclusion de

00:34:07.489 --> 00:34:08.240
7 sujets.

00:34:09.000 --> 00:34:13.754
Initialement, le protocole
prévoyait l’administration de 50 milligrammes pendant

00:34:13.754 --> 00:34:17.040
4 jours, puis de 150 milligrammes pendant 10 jours.

00:34:17.760 --> 00:34:20.672
Finalement,
le protocole a été modifié pour administrer 50 milligrammes pendant 14 jours

00:34:20.672 --> 00:34:22.240
jours vs 14 jours pour le placebo.

00:34:22.240 --> 00:34:24.720
Cela pose déjà un premier problème méthodologique, puisqu’il y a eu 7 sujets de moins dans l’analyse selon le protocole modifié.

00:34:25.400 --> 00:34:30.229
L’autre problème est qu’une erreur technique s’est produite lors de la répartition aléatoire et

00:34:30.229 --> 00:34:32.920
8 sujets n’ont pas été inclus dans l’étude croisée comme prévu.

00:34:34.040 --> 00:34:38.568
Et dernier point important : comme je vous l’ai mentionné, le nombre de toux est habituellement calculé après transformation logarithmique.

00:34:38.568 --> 00:34:42.509
Or, pour une raison inexpliquée, cette transformation logarithmique n’a pas été prise en compte

00:34:42.509 --> 00:34:45.567
dans leur calcul de taille d’échantillon.

00:34:45.567 --> 00:34:49.920
dans l’analyse en intention de traiter prévue dans leur plan d’analyse statistique.

00:34:50.560 --> 00:34:52.880
Gardez donc cela à l’esprit pour la suite.

00:34:53.360 --> 00:34:57.394
Sur le graphique du haut,
vous voyez l’analyse en intention de traiter modifiée,

00:34:57.394 --> 00:35:02.840
le début de l’étude, le jour 7, le jour 14 dans le groupe placebo et dans le groupe géfapixant.

00:35:03.480 --> 00:35:05.360
On voit bien qu’il n’y a aucune différence.

00:35:06.080 --> 00:35:11.829
En revanche, lorsqu’on applique une analyse en intention de traiter modifiée avec une échelle logarithmique naturelle,

00:35:11.829 --> 00:35:15.902
même s’il s’agit d’une échelle logarithmique de 10, 100, 300 toux,

00:35:15.902 --> 00:35:20.693
on observe qu’il existe un sujet qui tousse jusqu’à environ 300 fois par heure.

00:35:20.693 --> 00:35:26.443
On observe alors une réduction de 24 % de la fréquence de la toux par rapport au placebo, avec une

00:35:26.443 --> 00:35:28.359
valeur p nominale de 0,07.

00:35:28.960 --> 00:35:34.546
Et lorsque l’on effectue l’analyse des répondants – en considérant les patients ayant obtenu une réduction de plus de 20 %,

00:35:34.546 --> 00:35:39.607
30 %, 50 %, 70 % – 
on voit clairement que dans les catégories 20-30-50 %,

00:35:39.607 --> 00:35:43.880
les patients traités par le géfapixant présentent de meilleurs résultats.

00:35:43.880 --> 00:35:47.960
Il y avait davantage de patients dans ces catégories parmi le groupe traité par géfapixant que dans le groupe placebo.

00:35:48.160 --> 00:35:51.399
On pourrait dire que ce sont peut-être les groupes à 30 % et 50 % qui ont obtenu les meilleurs résultats,

00:35:51.399 --> 00:35:52.400
ce qui est intéressant.

00:35:53.280 --> 00:35:57.102
Ainsi, bien que ce traitement ne soit pas offert au Canada ni aux États-Unis,

00:35:57.102 --> 00:36:02.591
il est accessible en pratique privée au Royaume-Uni,
en Europe et dans d’autres pays, et certains

00:36:02.591 --> 00:36:07.803
patients peuvent donc le recevoir hors indication

00:36:07.803 --> 00:36:09.680
pour la toux associée aux MPI ou à la FPI.

00:36:10.760 --> 00:36:11.760
Qu’en est-il de la nalbuphine?

00:36:12.440 --> 00:36:16.137
La
nalbufine est une molécule intéressante,

00:36:16.137 --> 00:36:20.560
car elle agit comme agoniste des récepteurs kappa et antagoniste des récepteurs mu.

00:36:20.920 --> 00:36:26.680
Voilà donc tous les agonistes opioïdes purs que nous utilisons habituellement.

00:36:26.680 --> 00:36:28.160
Il y la morphine et la codéine.

00:36:28.920 --> 00:36:34.040
Le récepteur mu est représenté par le petit carré rouge, tandis que le récepteur kappa est représenté par le triangle.

00:36:34.680 --> 00:36:41.880
La morphine et la codéine sont des agonistes purs des récepteurs mu et kappa.

00:36:43.840 --> 00:36:46.800
La naloxone est à l’opposé : il s’agit d’un antagoniste opioïde pur,

00:36:47.320 --> 00:36:49.240
utilisé pour « réveiller » les patients.

00:36:50.720 --> 00:36:54.840
Et ensuite, on a la buprénorphine, qui est un agoniste opioïde mixte,

00:36:54.840 --> 00:36:58.400
puis la pentazocine, qui est un opioïde mixte.

00:36:58.400 --> 00:37:01.680
On utilise peu ces molécules dans ce contexte,
et on privilégie généralement les agents ayant des effets opposés.

00:37:02.160 --> 00:37:07.609
La nalbuphine est une molécule intéressante, car elle semble agir contre

00:37:07.609 --> 00:37:09.040
les récepteurs kappa de manière positive.

00:37:09.760 --> 00:37:14.076
Elle induit une analgésie,
une diminution de la motilité gastro-intestinale et une sédation,

00:37:14.076 --> 00:37:19.040
mais il semblerait également qu’elle exerce des effets antagonistes sur les récepteurs mu.

00:37:20.160 --> 00:37:24.681
C’est la raison pour laquelle cette entreprise a été mise au point et reformulée :

00:37:24.681 --> 00:37:29.440
elle ne provoquerait pas de dépression respiratoire ni de sédation significative,

00:37:29.440 --> 00:37:31.760
en raison de l’antagonisme des récepteurs mu.

00:37:33.480 --> 00:37:38.242
Par conséquent,
la FDA ne la considère pas comme un narcotique

00:37:38.242 --> 00:37:41.760
ni comme une substance contrôlée.

00:37:42.480 --> 00:37:46.275
Ainsi, Anesis utilise ce produit sous forme de solution pour perfusion intraveineuse,

00:37:46.275 --> 00:37:52.077
tandis que Trevi Therapeutics l’a mise au point sous forme de comprimé et elle est désormais utilisée dans le traitement de la

00:37:52.077 --> 00:37:53.080
toux chronique.

00:37:54.160 --> 00:38:00.212
Il s’agissait donc de la première étude de phase IIa sur la FPI; dirigée par Tobi et publiée dans NEJM

00:38:00.212 --> 00:38:00.920
Evidence.

00:38:01.440 --> 00:38:04.200
Il s’agissait d’une étude croisée à double insu et à répartition aléatoire.

00:38:04.320 --> 00:38:05.480
Gardez cela à l’esprit.

00:38:05.920 --> 00:38:12.301
On observe ici, en gris clair, que les patients ayant reçu de la

00:38:12.301 --> 00:38:16.610
nalbuphine
ont présenté une réduction d’environ 75 %

00:38:16.610 --> 00:38:20.920
de la fréquence de la toux diurne. Le groupe placebo a présenté une réduction de 22 % et de 25 %.

00:38:20.920 --> 00:38:22.920
Au total, cela représente une réduction d’environ 50 %.

00:38:23.880 --> 00:38:27.112
Il faut se rappeler que
Jackie Wu et Phil Molyneaux ont montré

00:38:27.112 --> 00:38:28.960
qu’on pouvait obtenir une réduction d’environ 40 % avec la morphine.

00:38:29.480 --> 00:38:33.167
Richard Irwin a d’ailleurs rédigé un article à ce sujet, suggérant

00:38:33.167 --> 00:38:37.680
qu’il serait pertinent de mener une étude sur la nalbuphine avec un comparateur actif, à savoir la morphine.

00:38:38.720 --> 00:38:42.040
Mais quoi qu’il en soit, cette question reste ouverte.

00:38:44.040 --> 00:38:47.300
Mais surtout,
vous remarquerez que les auteurs

00:38:47.300 --> 00:38:50.228
se sont demandé dans l’article

00:38:50.228 --> 00:38:54.317
si ce traitement
améliorait également l’essoufflement.

00:38:54.317 --> 00:38:54.760

00:38:54.760 --> 00:38:56.840
Car bon nombre de nos patients sont très essouflés.

00:38:58.040 --> 00:39:02.046
Vous remarquerez ici, en bas, que malheureusement, la nalbuphine semble agir

00:39:02.046 --> 00:39:04.880
principalement sur la toux et n’améliore pas l’essoufflement.

00:39:06.320 --> 00:39:10.257
En se fondant sur les résultats positifs d’une étude croisée de phase IIa,

00:39:10.257 --> 00:39:15.308
ils sont ensuite passés à une étude de phase IIb à groupes parallèles visant à déterminer la dose

00:39:15.308 --> 00:39:21.325
optimale et à évaluer l’administration du traitement

00:39:21.325 --> 00:39:22.440
sur une durée plus longue que deux semaines.

00:39:22.440 --> 00:39:25.327
Ils ont donc mis en place une
période d’ajustement posologique à l’insu de deux

00:39:25.327 --> 00:39:29.912
semaines, puis une dose fixe pendant quatre semaines, car il faut augmenter graduellement la dose de ce médicament.

00:39:29.912 --> 00:39:33.366
L’évaluation a été réalisée à l’aide du système de surveillance de la toux VitaloJAK aux semaines 0, 2, 4 et 6,

00:39:33.366 --> 00:39:36.480
qui constitue la norme pour les études réglementaires et les résultats déclarés par les patients.

00:39:36.840 --> 00:39:40.480
Il s’agissait donc d’une étude à groupes parallèles.

00:39:40.840 --> 00:39:45.419
Je tiens à souligner que, lorsqu’on passe d’une étude croisée à double insu

00:39:45.419 --> 00:39:49.404
à une étude à groupes parallèles,
on perd toujours un peu d’efficacité parce que

00:39:49.404 --> 00:39:52.200
les patients ne servent plus de leurs propres témoins.

00:39:53.280 --> 00:40:00.280
Voici les réductions de la fréquence de la toux observées aux différentes doses.

00:40:00.720 --> 00:40:07.680
Donc, les résultats dans le groupe placebo étaient de 17 %, 48 %, 53 %, 60 %, et par rapport au placebo,

00:40:08.240 --> 00:40:12.440
on obtient désormais des réductions de la fréquence
de la toux de 36 % et 43 %.

00:40:13.400 --> 00:40:18.513
Et si l’on observe cette évolution dans le temps, il est intéressant de noter que

00:40:18.513 --> 00:40:23.840
l’amélioration survient de manière significative dès les deux premières semaines.

00:40:24.200 --> 00:40:29.000
Lorsque vous procédez à l’augmentation de la dose entre les semaines 2 et 6, les patients reçoivent une dose fixe.

00:40:30.960 --> 00:40:36.032
La dose de 108 mg semble clairement la plus efficace,
mais la dose de 54 mg donne également des résultats tout à fait satisfaisant.

00:40:36.032 --> 00:40:39.960
Je vais vous expliquer pourquoi cela pourrait s’avérer important.

00:40:41.480 --> 00:40:47.600
Le score au questionnaire LCQ s’est également nettement amélioré, d’environ 3,7 à 3,3 points.

00:40:49.160 --> 00:40:53.090
Vous êtes nombreux à utiliser le questionnaire LCQ ou à en avoir entendu parler, car il comporte trois

00:40:53.090 --> 00:40:55.200
domaines : physique, psychologique et social.

00:40:55.520 --> 00:40:56.000

00:40:57.120 --> 00:41:02.240
Cependant, la question de la posologie reste importante pour cette raison.

00:41:02.240 --> 00:41:06.413
Bien qu’aucun décès ni effet indésirable grave n’ait été rapporté,

00:41:06.413 --> 00:41:11.492
les effets secondaires les plus fréquents étaient les nausées, les vomissements,

00:41:11.492 --> 00:41:13.440
la constipation et la somnolence.

00:41:14.680 --> 00:41:15.200

00:41:15.840 --> 00:41:18.640
Ce sont les mêmes effets secondaires que ceux que l’on observe généralement avec la morphine.

00:41:19.360 --> 00:41:24.878
Et ce qui me tracasse, c’est de savoir s’il s’agit vraiment d’un antagoniste des récepteurs mu

00:41:24.878 --> 00:41:29.103
ou s’agit-il en réalité d’un agoniste partiel des récepteurs mu, et si ce n’était pas le cas,

00:41:29.103 --> 00:41:33.600
pourquoi observe-t-on encore des effets indésirables tels que nausées, vomissements et constipation?

00:41:34.720 --> 00:41:37.880
Et existe-t-il une relation dose-effet jusqu’à 108 mg?

00:41:37.880 --> 00:41:42.880
Vous remarquerez que les valeurs passent de 14 à 37 puis à 50, et qu’elles augmentent en fonction de la dose.

00:41:44.000 --> 00:41:46.968
Certains pourraient argumenter que les nausées

00:41:46.968 --> 00:41:48.720
et la constipation sont liées à l’agonisme des récepteurs kappa.

00:41:49.440 --> 00:41:51.240
Pour être tout à fait honnête, je ne sais pas.

00:41:51.240 --> 00:41:53.520
C’est possible, mais la question reste ouverte.

00:41:54.160 --> 00:41:58.778
D’après cette étude,
une étude de phase III a été initiée

00:41:58.778 --> 00:42:01.880
et il me semble que la dose retenue n’est pas de 108 mg.

00:42:01.880 --> 00:42:03.240
Je crois que les patients ont reçu deux doses.

00:42:03.240 --> 00:42:06.280
Il me semble qu’il s’agit plutôt de 54 mg et d’une dose plus faible, en plus du placebo.

00:42:08.360 --> 00:42:14.236
Il y a un autre point important que je voudrais souligner : il s’agit d’une étude remarquable pour

00:42:14.236 --> 00:42:19.901
la communauté de patients atteints de FPI traités par le tréprostinil inhalé, et certains d’entre vous ont peut-être participé à

00:42:19.901 --> 00:42:20.680
cette étude.

00:42:21.280 --> 00:42:25.400
Et je tiens à souligner que chaque fois que nous avons mené des études sur l’asthme ou

00:42:25.400 --> 00:42:28.871
n’importe laquelle des études sur la toux portant sur des traitements inhalés,

00:42:28.871 --> 00:42:32.016
même lorsque les résultats sur le déclin de la CVF sont très impressionnants

00:42:32.016 --> 00:42:33.480
et paraissent très positifs.

00:42:34.320 --> 00:42:41.680
Vous remarquerez en bas que la toux est l’effet indésirable le plus fréquent,

00:42:41.680 --> 00:42:49.040
survenant chez environ 50 % des patients traités par le tréprostinil inhalé, comparativement à 24 % sous placebo – soit pratiquement un doublement des effets indésirables liés à la toux.

00:42:49.080 --> 00:42:53.383
Et la raison la plus fréquente d’arrêt de ce traitement,

00:42:53.383 --> 00:42:58.320
qui semble très efficace pour ralentir le rythme de déclin de la CVF semble être la

00:42:58.320 --> 00:42:59.080
toux.

00:42:59.280 --> 00:43:03.065
Je souhaite donc attirer votre attention sur ce point : si ce traitement venait à être autorisé et largement utilisé,

00:43:03.065 --> 00:43:07.052
il faudra prendre en compte la prise en charge de la toux, chez des patients qui

00:43:07.052 --> 00:43:08.920
présentent déjà souvent une toux importante.

00:43:09.360 --> 00:43:11.720
Voilà donc ce qui me préoccupe un peu.

00:43:13.240 --> 00:43:16.209
Très bien.
Je vais m’arrêter là, et je voulais

00:43:16.209 --> 00:43:19.718
terminer avant 45 minutes après le début pour simplement dire :

00:43:19.718 --> 00:43:22.080
j’espère que vous comprenez mieux aujourd’hui pourquoi nous toussons.

00:43:22.480 --> 00:43:23.920
Il s’agit d’un réflexe de défense des voies respiratoires.

00:43:23.920 --> 00:43:25.480
C’est à la fois volontaire et involontaire.

00:43:26.040 --> 00:43:29.232
La toux est liée à un dysfonctionnement du nerf vague et des mécanismes centraux

00:43:29.232 --> 00:43:29.560
au niveau cérébral.

00:43:30.200 --> 00:43:34.080
La toux est un problème, car elle détériore la qualité de vie, le pronostic et augmente la mortalité.

00:43:34.960 --> 00:43:37.680
Les anciens traitements agissent comme la morphine.

00:43:38.040 --> 00:43:41.440
Je tiens à signaler ici à l’auditoire que l’on me pose souvent cette question.

00:43:41.440 --> 00:43:45.422
Qu’en est-il de la prégabaline
et de la gabapentine, que nous utilisons souvent dans la toux chronique réfractaire et dans

00:43:45.422 --> 00:43:45.920
les MPI autres qu’une FPI?

00:43:46.280 --> 00:43:47.600
Existe-t-il des données probantes dans le traitement de la FPI?

00:43:48.640 --> 00:43:51.310
Il n’y en a pas,
mais je les utilise encore parfois

00:43:51.310 --> 00:43:52.560
lorsque toutes les autres options ont échoué.

00:43:52.640 --> 00:43:53.840
Gardez simplement cela à l’esprit.

00:43:55.400 --> 00:43:57.280
Concernant les nouveaux traitements, le géfapixant

00:43:57.280 --> 00:43:59.720
est désormais approuvé en Europe et au Royaume-Uni.

00:44:00.240 --> 00:44:04.344
J’espère pouvoir convaincre GSK, qui met au point le camlipixant,

00:44:04.344 --> 00:44:09.600
un nouvel antagoniste des récepteurs P2X3,
de mener à l’avenir une étude sur la FPI

00:44:09.600 --> 00:44:11.040
comme nouvelle indication.

00:44:11.320 --> 00:44:15.360
Et la nalbuphine, je pense qu’elle sera disponible dans les prochaines années.

00:44:15.800 --> 00:44:18.986
Sur ce,
je vais m’arrêter ici et je vais

00:44:18.986 --> 00:44:23.824
laisser la parole à Kerri pour la séance de questions et la discussion, ainsi que pour toute remarque ou commentaire.

00:44:23.824 --> 00:44:25.240